농촌지역의 작은 병원 의사로서 홍박사님의 치료에 대하여 많은 도움을 받고 있습니다.
독성학 교과서와 홍박사님의 논문에서 몇가지 파라퀘트의 기전을 발췌하여 글을 올립니다. 그라목손 음독 환자를 진료하시는 선생님에 조금이나마 도움이 되셨으면 합니다.
paraquat의 toxicity
인체에 흡수시 2시간 내에 혈액내에 최고 농도로 올라간다
폐의 고농도의 농축이 일어나며, type I과 type II alveolar epithelial cell에 time and energy dependent uptake가 일어난다. pneumocyte에 active trasnsport되며, NADPH dependent raction으로 mono catgion radical(PQ+)으로 환원된다. PQ는 전자1개를 탈취하여 자신은 환원되어 비교적 안정한 자유기가 된다. 이자유기는 산소와 반응하여 원래의 PQ로 돌아가고 동시에 O2-을 형성한다.
이 라디칼은 자발적으로 산소분자를 superoxide radical(O2-)을 형성시키며 paraquat dication으로 변화된 뒤, 다시 산화 환응반응의 cycle로 redox cycle을 형성한다. 혈중에서 과량의 paraquat가 유입되면서 지속적인 산소와 electron의 공급으로 redox cycle이 진행된어진다.
두 개의 superoxide radical은 superoxide dismutase로 catalyze되어 hydrogen peroxide(H2O2)가 발생하며, 이는 catalase와 peroxidase에의해 물로 변화된다. 또한 H2O2는 iron(철2가이온)이 존재시 강력한 수산기 이온(OH-)이 펜톤 반응에 의해 생성되며이는 가장 강력한 toxic free radical로 단백질과 인지질막을 공격하여 부과적인 free radical을 발생시킨다. 수산기(OH-)는 polyunsaturated fatty acids의 hydrogen atom을 흡수한후 lipid peroxide와 hydroperoxide등의 lipid radical을 형성시킨다. 이는 다른 lipid의 free electron을 공유하면서 chain reaction을 유발하여 lipid damage을 일으키다. 이러한 과정을 lipid peroxidation이라하며 이는 세포막을 파괴한다.
체내의 산성화시 펜톤반응은 극대화 될수 있다.
reactive oxygen species들은 DNA, protein, cell membrane을 파괴하여 cell death을 이큰다. NADPH는 (NADP+, H+, 2E-) NADP+가 수소 및 전자를 얻어 환원된 상태로 산화 환응반응에서 필요한 전자를 공급하는 조효소이다. 이는 전자를 공급하여 환원형 PQ을 만들며 glutathione peroxidase와 reductase enzyme에 의한 detoxify에서 NADPH는 과량이 소모되며, 소모된 NADPH을 회복하기위해 penose phosphate와 fatty acid synthesis pathway가 가동되어 NADPH을 다시 형성한다. 하지만 형성된 NADPH는 다시 환원형 PQ을 유발시키는 redox cycle을 만든다.
펜톤반응은 철이온에 의해 촉매되는 반응으로서 Fe+2 + H2O2 -> Fe+3 + OH- + HO. 체내에는 정상적으로 존재하는 Fe+3의 산화형태로 축적되어 있기 때문에 펜톤반응이 일어나기 위해서는 3가철이 2가철로 환원되어야 하며, 이과정은 superoxide radical이나 PQ radical이 Fe+3가와 반응하여 Fe+2 을 만들어 낸다. 그러므로 철이온이 조직에 존재하지 않는 경우에는 강력한 산소유리기인 수산기의 합성이 일어나지 않기 때문에 조직손상이 심하지 않으며, 실험동물에 철을 투여시 paraquat에 의한 독성이 더 심해진다는 보고가 있다. 이러한 수산기는 강력한 산화제중의 하나로서, 산소유리기에 의한 조직의 지질과산화의 마지막 단계를 매개하는 중요한 산화제이며, 실제로 거의 모든 다발성 장기부전에서 조직손상을 야기시키는 궁극적인 물질로 알려져 있다. 이러한 산화제들은 제초제 중독이외에도 폐혈증, 허혈-재관류, 화상 등의 질환에서 많이 분비되며, 이들 물질들은 세포막의 구성성분인 지질을 과산화 시켜서 세포막의 손상과 더불어 세포내 기능을 상실을 유발시킨다. vit C는 철흡수를 50% 증가시키며, vit C는 3가철을 2가철로 환원시켜 흡수를 촉진시킨다. 이는 펜톤반응 악화시키는 인자가 될수 있다. 즉 PQ 중독환자의 경우 데스훼랄을 주입후 철이온을 chelation을 시킨뒤에 vit C을 정주하는 것이 적절하다고 볼수 있다. 3가 철은 혈중에서 트렌스페린과 결합되어 저장철인 ferritin이 된다. 철(Fe3+)은 장에서 이온화(Fe2+)된 형태로 흡수되어 혈중에 Fe3+상태로 존재하며, 이후 트랜스페린과 결합된다.
글루타치온은 H2O2을 glutathione peroxidase에 의해 H2O로 환원시킨다. 이때 글루타치온(GSH)는 glutathione disulfide(GSSG)로 산화되며, GSSG는 NADPH의 조효소와 함께 glutathione reductase에 의해 GSH로 환원된다. 글루타치온의 고갈은 PQ의 독성을 증가시키게 된다.
N-aceyl-L-cyteine(NAC)는 글루타치온의 precursor이다. 이는 글루타치온의 content을 증가 시키며, PQ에 의한 cytotoxicity 을 방어한다. 아세틸시스테인은 아세트아미노펜 중독 및 ARDS, hypoxia induced pulmonary damage, HIV infection, cnacer, heart disease등이 임상에서 사용된다.
GSH와 NAC는 세포내와 plasma에서 효과적인 antioxidants의 역할을 수행한다.
감사합니다.
